Это как раз в процессе выяснения. Коньюгаты состоят из трех частей: антитело, токсин (payload), и соединение (linker). Антитело отвечает за циркуляцию в крови и за прилипание к правильным клеткам. Токсины (обычно от двух до восьми токсинов на одну молекулу антитела) должны более или менее селективно действовать на раковые клетки. Линкеры должны обеспечивать стабильность коньюгатов в крови и отделение токсинов в опухоли. Собственно, последние 40 лет основные сюжеты развития коньюгатов крутятся вокруг этих трех частей.
Параллельно происходит понимание того, как опухоли фунционируют и как они развиваются. Сначала казалось, что это просто: возьми антитело, которое прилипает к раковым клеткам и токсин позлее, и будет тебе счастье. Но большинство изначальных дизайнов (и их неудачи в клинике) показали, что наши представления об опухолях не всегда соответствуют действительности. Первый утвержденный (в 2001 году) препарат, Mylotarg, пришлось отзывать из клиники. Рассчет был на линкер, который чувствителен к повышенной кислотности (потому что все были уверены, что внутри раковых клеток повышенная кислотность). Коньюгат должен был быть стабилен при нормальной кислотности крови. Но оказалось, что печень легко расщепляет этот линкер и высвобождает отраву без дополнительной кислотности. Токсин, используемый в Mylotarg, оказался слишком действенным, но, к сожалению, не совсем там, где нужно. Бристоль Маерс попробовало использовать в качестве токсина доксорубицин, но он оказался слишком слабым и не оказал большого впечатления на опухоли. Следующий коньюгат утвердили только в 2011 году, Adcetris. Его разработала Seattle Genetics, одна из двух компаний (вторая - Immunogen), которые были пионерами в разработке технологии коньюгации. Оба первые коньюгаты предназначены для рака крови.
Adcetris использовал линкер, который разваливается ферментом, присутствующем в раковых клетках, причем только в лизосомах, специальных мешочках предназначенных для переваривания всего, что клетка в себя захватывает. Антитело привязывается к рецептору на поверхности клетки (в случае Adcetris - CD30, a defining marker of Hodgkin lymphoma and anaplastic large cell lymphoma), клеточная мембрана сворачивается в мешочек затягивая коньюгат внутрь клетки, в этот мешочек попадают специальные гидролитические ферменты, которые разжевывают линкер и высвобождают токсин, токсин выбирается из лизосомы, присоединяется (в случае Adcetris) к микротубулам внутри клетки и убивает ее.(Продолжение следует)
