Рак

[Natashka]

Очень интересно!
Я смотрела на ovarian cancer vaccine clinical trial in Mayo Clinic.
Но мне сказали, что набор участников закрыт. Эта вакцина против recurrence испытывается

[GoodBuyAmerica]

Начать, наверное, нужно с концепции химиотерапии. В отличии от бактериальных клеток, раковые клетки не сильно отличаются от здоровых клеток человека. Просто эти клетки решили "пожить для себя", не взирая на тот вред, который они причиняют остальному организму. В нулевом приближении, они отличаются от здоровых клеток тем, что быстро деляться (чем, собственно, и формируют опухоль) и тем, что могут путешествовать по организму через кровеносную и лимфатическую системы, прилепляясь к стенкам сосудов в новых местах и начиная новые опухоли (злокачественность, malignancy). Изначально надежда была на то, что можно найти вещества, которые больше действуют на быстро делящиеся раковые клетки, а "сонные" здоровые клетки пересидят напасть. Это и есть химиотерапия. Первые реагенты начали разрабатывать в середине прошлого века. Это были "маленькие" молекулы, которые убивали все быстро делящиеся клетки, включая клетки костного мозга и луковицы волос: DNA alkylators (busulfane, cyclophasphoramide), DNA intercalators (doxorubincin), cisplatin, antimicrotbules (paclitaxel), и другие. Все эти вещества токсичны, но не смертельно токсичны. В биохимии, они называются микромолярными и наномолярными токсинами. Это значит, что они убивают тестовые клетки в контролируемых условиях в таких концентрациях.
Есть гораздо более токсичные молекулы (например, пикомольные токсины в 1000 раз токсичнее наномольных), но их использовать в качестве химиотерапии нельзя потому, что они черезчур токсичны. Буквально несколько молекул убивают клетку, в которую они попадают. И здесь возникла идея использовать средства доставки, которые держали бы супертоксичные молекулы в неактивном состоянии пока они циркулируют в организме, селективно накапливались бы в опухоли, и высвобождали бы отраву только там, где она может быть наиболее эффективна. (Продолжение следует)

[Neblina]

Начать, наверное, нужно с концепции химиотерапии. В отличии от бактериальных клеток, раковые клетки не сильно отличаются от здоровых клеток человека. Просто эти клетки решили "пожить для себя", не взирая на тот вред, который они причиняют остальному организму. В нулевом приближении, они отличаются от здоровых клеток тем, что быстро деляться (чем, собственно, и формируют опухоль) и тем, что могут путешествовать по организму через кровеносную и лимфатическую системы, прилепляясь к стенкам сосудов в новых местах и начиная новые опухоли (злокачественность, malignancy). Изначально надежда была на то, что можно найти вещества, которые больше действуют на быстро делящиеся раковые клетки, а "сонные" здоровые клетки пересидят напасть. Это и есть химиотерапия. Первые реагенты начали разрабатывать в середине прошлого века. Это были "маленькие" молекулы, которые убивали все быстро делящиеся клетки, включая клетки костного мозга и луковицы волос: DNA alkylators (busulfane, cyclophasphoramide), DNA intercalators (doxorubincin), cisplatin, antimicrotbules (paclitaxel), и другие. Все эти вещества токсичны, но не смертельно токсичны. В биохимии, они называются микромолярными и наномолярными токсинами. Это значит, что они убивают тестовые клетки в контролируемых условиях в таких концентрациях.
Есть гораздо более токсичные молекулы (например, пикомольные токсины в 1000 раз токсичнее наномольных), но их использовать в качестве химиотерапии нельзя потому, что они черезчур токсичны. Буквально несколько молекул убивают клетку, в которую они попадают. И здесь возникла идея использовать средства доставки, которые держали бы супертоксичные молекулы в неактивном состоянии пока они циркулируют в организме, селективно накапливались бы в опухоли, и высвобождали бы отраву только там, где она может быть наиболее эффективна. (Продолжение следует)

Спасибо огромное, что делитесь информацией. Пыталась перевести мужу, но безуспешно. Он долго работал в FDA.

[GoodBuyAmerica]

Спасибо огромное, что делитесь информацией. Пыталась перевести мужу, но безуспешно. Он долго работал в FDA.

Пожалуйста! Задавайте вопросы если что не понятно. Мне будет гораздо легче и приятнее писать если будет feedback.

[Natashka]

Авастин принадлежит к этой группе?

[PAF]

Я была на clinical trial по avastin 11 лет назад. То есть кроме основной химии народ получал дополнительно его. Когда тетки стали умирать от heart failure( двойная доза химии), trial остановили. Я оказалась в группе, которая получала placebo вместо авастина.

[GoodBuyAmerica]

Авастин - это антитело. Это не antibody-drug conjugate, но уже близко. Спасибо за плавный переход к следующей части.
Так вот, чтобы использовать более мощные токсины, нужны средства доставки. Напрашивается аналогия с ракетой, несущей боеголовки. Но это не совсем правильная аналогия. Никто не собирается запускать в тело человека что-то, что будет двигаться само по себе. Использовать можно естесвенные потоки в организме, и самый очевидный из них - поток крови. Кровеносная система расходится по всему организму и капилляры подходят близко ко всем клеткам человека. В то же время, организм так устроен, что он очень эффективно вычищает всякую гадость, которую мы в него пихаем. Поэтому большинство лекарств выводится очень быстро. Чтобы дать отраве накопиться в опухоли, нужно 1) выбрать носитель, который организм воспримет как "своего", 2) прицепить к носителю только такое количество отравы, которое не слишком изменит носитель чтобы организм не обнаружил того, кто поедет на этом носителе "зайцем", 3) прицепить отраву достаточно прочно чтобы она не отвалилась пока вся конструкция путешествует по кровеносной системе, но не намертво, чтобы она отвалилась когда она попадает в опухоль, 4) выбрать носитель, который будет накапливаться в опухоли.
Достаточно очевидные претенденты на роль носителей - белки крови. Самый распостраненный - альбумин. Его аж 5% в плазме крови по весу! Период полураспада в крови - 21 день! Переносит жирные кислоты в крови, очень полезная штука. Проблема - в опухоли не накапливается. Как не пытались - не работает. Следующий кандидат - антитела, или иммуноглобулины. Их тоже в плазме крови много (~1%). Период полураспада - тоже 21 день (для IgG1). У антител есть большое преимущество перед альбумином - они "липучие". Причем их можно сделать очень селекивно липучими к другим белкам. Недостаток антител в том, что это довольно большие (150,000 Дальтонов) и сложные белки. Преимущество в том, что очень многие организмы могут производить антитела. В 1975 году наконец научились производить "моноклональные" анитела, индивидукльные белки с уникальными последовательностями. Но только мышиные. Потом стали их подшаманивать чтобы они больше походили на человеческие белки (humanization), и сейчас уже вовсю производят полностью человеческие антитела (human). Сами антитела очень активно используются как лекарства (Avastin, Herceptin, Humira, Rituxan), но очень быстро ученые решили эти антитела усилить токсинами. Первая компания занявшаяся antibody-drug conjugates появилась в 1980 году.
(Продолжение следует)

[Komissar]

хорошо рассказываешь, интересно.

[GoodBuyAmerica]

[Natashka]

Продолжайте пожалуйста.
Ещё интересно про against cancer recurrence вакцину узнать.
Что испытывается в вакцине на биохимическом уровне?

[GoodBuyAmerica]

Вакцины не являются токсичными веществами и не подпадают (насколько я знаю) под понятие "химиотерапии". Они натаскивают иммунную систему человека на уничтожение клеток опухоли. Собственно, полное излечение от рака возможно только если иммунная система научится сама вычищать раковые клетки. Химиотерапия должна помочь, но без иммунной системы помощь будет коротковременная. Раковые клетки приобретают способность быстро мутировать и адаптироваться к изменяющимся условиям. В частности, они способны обманывать иммунную систему, которая вместо того, чтобы вычищать раковые клетки, либо их не видит, либо начинает защищать опухоль. То есть происходит эволюция наоборот: клетки опухоли превращаются в монстриков, которые подчиняют все системы организма для своего блага и маскируются под невинные создания. Вакцины могут пробить какой-то слой защиты опухоли. Для некоторых видов рака это означает смерть, а для больных - выздоровление. Но универсальных вакцин пока нет. Похоже действуют check-point inhibitors, в том смысле, что они взламывают один из слоев защиты рака и оказались очень действенными, например, при меланоме. Для большинства опухолей используют коктейли лекарств именно по той причине, что разные лекарства пробивают бреши в разных защитах рака. Но поскольку болезнь очень динамична и трудно предсказуема, подобрать правильное лечение непросто. К большому сожалению.

[Natashka]

Что вы думаете о CAR T-cell therapy? Вот бы найти для ovarian cancer.

[GoodBuyAmerica]

CAR-T - это вообще клеточная терапия. То есть еще более сложная конструкция чем вакцина (которая обычно является какой-то формой вируса) и уж подавно более сложная нежели антитела и их коньюгаты. С точки зрения химии (моя специальность), там делать вообще нечего. Это область клеточной биологии. С точки зрения врача и пациента, нужно думать куда эти клетки смогут пролезть и какой урон они смогут нанести опухоли. CAR-T вроде используют в основном в лечении hematological malignancies (рака крови). Там раковые клетки циркулируют в крови и не нужно преодолевать барьер между кровеносной системой и опухолью. Так что я не знаю как CAR-T работают в solid tumors. Но это не моя специальность, так что то, что я ничего не знаю не так уж и много значит.

[Natashka]

Какие коньюгаты более эффективны на сегодняшний день?

[AndrI-Oxa]

и сейчас уже вовсю производят полностью человеческие антитела (human).

У меня супруга работает в конторе, которая этим занимается, "очеловечив" дрожжи