Рак

[PAF]

Я была на clinical trial по avastin 11 лет назад. То есть кроме основной химии народ получал дополнительно его. Когда тетки стали умирать от heart failure( двойная доза химии), trial остановили. Я оказалась в группе, которая получала placebo вместо авастина.

[GoodBuyAmerica]

Авастин - это антитело. Это не antibody-drug conjugate, но уже близко. Спасибо за плавный переход к следующей части.
Так вот, чтобы использовать более мощные токсины, нужны средства доставки. Напрашивается аналогия с ракетой, несущей боеголовки. Но это не совсем правильная аналогия. Никто не собирается запускать в тело человека что-то, что будет двигаться само по себе. Использовать можно естесвенные потоки в организме, и самый очевидный из них - поток крови. Кровеносная система расходится по всему организму и капилляры подходят близко ко всем клеткам человека. В то же время, организм так устроен, что он очень эффективно вычищает всякую гадость, которую мы в него пихаем. Поэтому большинство лекарств выводится очень быстро. Чтобы дать отраве накопиться в опухоли, нужно 1) выбрать носитель, который организм воспримет как "своего", 2) прицепить к носителю только такое количество отравы, которое не слишком изменит носитель чтобы организм не обнаружил того, кто поедет на этом носителе "зайцем", 3) прицепить отраву достаточно прочно чтобы она не отвалилась пока вся конструкция путешествует по кровеносной системе, но не намертво, чтобы она отвалилась когда она попадает в опухоль, 4) выбрать носитель, который будет накапливаться в опухоли.
Достаточно очевидные претенденты на роль носителей - белки крови. Самый распостраненный - альбумин. Его аж 5% в плазме крови по весу! Период полураспада в крови - 21 день! Переносит жирные кислоты в крови, очень полезная штука. Проблема - в опухоли не накапливается. Как не пытались - не работает. Следующий кандидат - антитела, или иммуноглобулины. Их тоже в плазме крови много (~1%). Период полураспада - тоже 21 день (для IgG1). У антител есть большое преимущество перед альбумином - они "липучие". Причем их можно сделать очень селекивно липучими к другим белкам. Недостаток антител в том, что это довольно большие (150,000 Дальтонов) и сложные белки. Преимущество в том, что очень многие организмы могут производить антитела. В 1975 году наконец научились производить "моноклональные" анитела, индивидукльные белки с уникальными последовательностями. Но только мышиные. Потом стали их подшаманивать чтобы они больше походили на человеческие белки (humanization), и сейчас уже вовсю производят полностью человеческие антитела (human). Сами антитела очень активно используются как лекарства (Avastin, Herceptin, Humira, Rituxan), но очень быстро ученые решили эти антитела усилить токсинами. Первая компания занявшаяся antibody-drug conjugates появилась в 1980 году.
(Продолжение следует)

[Komissar]

хорошо рассказываешь, интересно.

[GoodBuyAmerica]

[Natashka]

Продолжайте пожалуйста.
Ещё интересно про against cancer recurrence вакцину узнать.
Что испытывается в вакцине на биохимическом уровне?

[GoodBuyAmerica]

Вакцины не являются токсичными веществами и не подпадают (насколько я знаю) под понятие "химиотерапии". Они натаскивают иммунную систему человека на уничтожение клеток опухоли. Собственно, полное излечение от рака возможно только если иммунная система научится сама вычищать раковые клетки. Химиотерапия должна помочь, но без иммунной системы помощь будет коротковременная. Раковые клетки приобретают способность быстро мутировать и адаптироваться к изменяющимся условиям. В частности, они способны обманывать иммунную систему, которая вместо того, чтобы вычищать раковые клетки, либо их не видит, либо начинает защищать опухоль. То есть происходит эволюция наоборот: клетки опухоли превращаются в монстриков, которые подчиняют все системы организма для своего блага и маскируются под невинные создания. Вакцины могут пробить какой-то слой защиты опухоли. Для некоторых видов рака это означает смерть, а для больных - выздоровление. Но универсальных вакцин пока нет. Похоже действуют check-point inhibitors, в том смысле, что они взламывают один из слоев защиты рака и оказались очень действенными, например, при меланоме. Для большинства опухолей используют коктейли лекарств именно по той причине, что разные лекарства пробивают бреши в разных защитах рака. Но поскольку болезнь очень динамична и трудно предсказуема, подобрать правильное лечение непросто. К большому сожалению.

[Natashka]

Что вы думаете о CAR T-cell therapy? Вот бы найти для ovarian cancer.

[GoodBuyAmerica]

CAR-T - это вообще клеточная терапия. То есть еще более сложная конструкция чем вакцина (которая обычно является какой-то формой вируса) и уж подавно более сложная нежели антитела и их коньюгаты. С точки зрения химии (моя специальность), там делать вообще нечего. Это область клеточной биологии. С точки зрения врача и пациента, нужно думать куда эти клетки смогут пролезть и какой урон они смогут нанести опухоли. CAR-T вроде используют в основном в лечении hematological malignancies (рака крови). Там раковые клетки циркулируют в крови и не нужно преодолевать барьер между кровеносной системой и опухолью. Так что я не знаю как CAR-T работают в solid tumors. Но это не моя специальность, так что то, что я ничего не знаю не так уж и много значит.

[Natashka]

Какие коньюгаты более эффективны на сегодняшний день?

[AndrI-Oxa]

и сейчас уже вовсю производят полностью человеческие антитела (human).

У меня супруга работает в конторе, которая этим занимается, "очеловечив" дрожжи

[GoodBuyAmerica]

Какие коньюгаты более эффективны на сегодняшний день?

Это как раз в процессе выяснения. Коньюгаты состоят из трех частей: антитело, токсин (payload), и соединение (linker). Антитело отвечает за циркуляцию в крови и за прилипание к правильным клеткам. Токсины (обычно от двух до восьми токсинов на одну молекулу антитела) должны более или менее селективно действовать на раковые клетки. Линкеры должны обеспечивать стабильность коньюгатов в крови и отделение токсинов в опухоли. Собственно, последние 40 лет основные сюжеты развития коньюгатов крутятся вокруг этих трех частей.
Параллельно происходит понимание того, как опухоли фунционируют и как они развиваются. Сначала казалось, что это просто: возьми антитело, которое прилипает к раковым клеткам и токсин позлее, и будет тебе счастье. Но большинство изначальных дизайнов (и их неудачи в клинике) показали, что наши представления об опухолях не всегда соответствуют действительности. Первый утвержденный (в 2001 году) препарат, Mylotarg, пришлось отзывать из клиники. Рассчет был на линкер, который чувствителен к повышенной кислотности (потому что все были уверены, что внутри раковых клеток повышенная кислотность). Коньюгат должен был быть стабилен при нормальной кислотности крови. Но оказалось, что печень легко расщепляет этот линкер и высвобождает отраву без дополнительной кислотности. Токсин, используемый в Mylotarg, оказался слишком действенным, но, к сожалению, не совсем там, где нужно. Бристоль Маерс попробовало использовать в качестве токсина доксорубицин, но он оказался слишком слабым и не оказал большого впечатления на опухоли. Следующий коньюгат утвердили только в 2011 году, Adcetris. Его разработала Seattle Genetics, одна из двух компаний (вторая - Immunogen), которые были пионерами в разработке технологии коньюгации. Оба первые коньюгаты предназначены для рака крови.
Adcetris использовал линкер, который разваливается ферментом, присутствующем в раковых клетках, причем только в лизосомах, специальных мешочках предназначенных для переваривания всего, что клетка в себя захватывает. Антитело привязывается к рецептору на поверхности клетки (в случае Adcetris - CD30, a defining marker of Hodgkin lymphoma and anaplastic large cell lymphoma), клеточная мембрана сворачивается в мешочек затягивая коньюгат внутрь клетки, в этот мешочек попадают специальные гидролитические ферменты, которые разжевывают линкер и высвобождают токсин, токсин выбирается из лизосомы, присоединяется (в случае Adcetris) к микротубулам внутри клетки и убивает ее.(Продолжение следует)

[Natashka]

Будем ждать продолжения с нетерпением

[UMLец]

Чуял что он умный. Но ка вешает!

[GoodBuyAmerica]

В 2013 году, был зарегистрирован следующий коньюгат с коммерческим название Kadcyla. Он был разработан на базе антитела Herceptin (Genentech/Roche) с использованием токсина и технологии коньюгации от Immunogen. Это важная веха потому, что этот препарат предназначен для лечения solid tumors. Сложности в разработке таких препаратов заключается в том, что в опухоль препарату еще нужно попасть перед тем, как антитело может присоединиться к раковым клеткам. Это как искать ключи под фонарем когда потерял их в парке: тут хоть светло! Маленькие молекулы проникают в опухоль посредством диффузии. Антитела для этого слишком велики. Какая-то малая толика (по разным оценкам от 0.1% до 0.5% всей дозы) антител попадает в опухоль и наносит удар по раку. Остальные >99% либо просто циркулируют в организме, либо дают побочные эффекты. Но рецепторы раковых клеток хотя бы известны, и против них антитела сделать относительно несложно. А искать селективных переносщиков антител в опухоли гораздо сложнее.
Путь Kadcyla был тоже нелегким. Разработчики пытались подобрать линкер с оптимальной стабильностью, и даже преуспели в этом занятии в преклинических испытаниях, но в людях токсичность оказалась неприемлимо высокой. Genentech потерял 3 года (и сотни миллионов долларов) из-за того, что пришлось возвращаться на несколько шагов назад. В конце концов решили использовать самый стабильный линкер. Он устойчив в лизосомах, и механизм отрыва токсина включает полную деградацию антитела вплоть до последнего лизина к которому крепится линкер. Не очень элегантно, но работает. Приносит Roche больше $1.5 billion в год.
Вообще, все истории разработки таких лекарств полны драматизма. Раз уж тут "всплыл" Herceptin, я хотел бы порекоммендовать книжку про его разработку: Her-2. Она дает некоторое представление насколько сложет процесс, сколько людей задействовано, из-за какой ерунды все усилия разработчиков могут пойти насмарку, и какие счастливые случайности могут спасти новое лекарство.

[GoodBuyAmerica]

Продолжение последует, но где-то через неделю-полторы. Пока почитайте книжку (см. выше).

[Natashka]

Спасибо.
CARIS testing tumor profile:

BRCA1
ER+
PR-
PD-L1 CPS 25 positive
MSI stable
MMR proficient
NTRK fusion not detected
TMB low
ATM mutation not detected
RAD 51 -
BRCA 2 -
Кто знает как этот профайл будет влиять на курс химии и с последующей квалификацией на immunotherapy clinical trials ovarian cancer?

[GoodBuyAmerica]

Спасибо.
CARIS testing tumor profile:

BRCA1
ER+
PR-
PD-L1 CPS 25 positive
MSI stable
MMR proficient
NTRK fusion not detected
TMB low
ATM mutation not detected
RAD 51 -
BRCA 2 -
Кто знает как этот профайл будет влиять на курс химии и с последующей квалификацией на immunotherapy clinical trials ovarian cancer?

Экспрессия PD-L1 - один из механизмов укрытия раковых клеток от иммунной системы. Против этого механизма разрабатывается много так называемых check point inhibitors. Но какие идут трайлы для ovarian cancer и как в них попасть, я совершенно не знаю.

[Natashka]

PD-L1 positive в опухоли является индикатором мертвых T-cells внутри патологического образования означающим, что клетки иммунной системы могут проникать в опухоль.
PD-L1 negative в опухоли означает, что она имеет механизмы прятаться от клеток иммунной системы и мёртвых Т-клеток в ней нет.

Спасибо за рекомендацию книги про херсептин. Закажу завтра.
Наверное, PARP inhibitors для рака яичников как herceptin для рака груди.

[Vakdy]

PD-L1 positive в опухоли является индикатором мертвых T-cells внутри патологического образования означающим, что клетки иммунной системы могут проникать в опухоль.
PD-L1 negative в опухоли означает, что она имеет механизмы прятаться от клеток иммунной системы и мёртвых Т-клеток в ней нет.

Спасибо за рекомендацию книги про херсептин. Закажу завтра.
Наверное, PARP inhibitors для рака яичников как herceptin для рака груди.

Если у вас есть доступ к экспериментальным клиническим испытаниям, то посмотрите кто использует Т клетки с HER2 CAR и knockout PDCD1 gene (PD1). Мы сейчас заключаем договор с MD Anderson Cancer Center и будем там испытывать именно такие модификации (правда вместо irreversible knockout мы используем подавление экспрессии с CAS9-KRAB). В преклинических испытаниях наши клетки показали значительно лучшие результаты чем обычные CAR-T cells against HER2. Сейчас у нас все упирается в бумажки. Когда все подпишем неизвестно, из-за COVID все работает со скрипом. Но если кто-то уже что-то подобное сделал то можно попробовать. Для нашей компании это просто испытания платформы, у нас планы гораздо обширнее, но это не тема для обсуждения здесь.

[Viipuri*]

Я очень редко пишу на форуме, но читаю очень давно .

Скупая статистика:

John Muir Hospitals in Walnut Creek & Concord
14 июля - прием у врача по поводу крови в стуле
1 сентября - колоноскопия, обнаружили 3 полипа ( удалили) и опухоль размером 6 см в прямой кишке, взяли биопсию.
4 сентября - повторная колоноскопия у хирурга и подтвержение что это rectal cancer - stage 2, хорошо что опухоль пока не успела никуда проникнуть.
СТ скан, МРТ и всяческие анализы и походы к радиологу и онкологу.
25 сентября - операция по установке специального порта под кожу для иньекций химии
с 28 сентября по 2 октября - 5 сеансов радиации по 500 единиц
***
14 октября начинается химия - 12 сеансов каждые две недели (FolFox)
После химии будет операция.

[Komissar]

держись, Viipuri!

[Viipuri*]

держись, Viipuri!

Спасибо !

[PAF]

Удачи вам, сил и терпения Viipuri!

[Viipuri*]

Удачи вам, сил и терпения Viipuri!

Спасибо

[Natashka]

Vilpuri
У вас всё будет хорошо. Вот увидите.